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35.750 euros conseguidos
¡Gracias a todos!
Las enfermedades mitocondriales son altamente incapacitantes y suelen causar la muerte antes de los 20 años.
El proyecto “Avances en enfermedades raras mitocondriales en la infancia” estuvo publicado en Precipita del 30 de mayo al 28 de agosto de 2017. Durante ese tiempo, gracias a personas como tú que participastéis con nuestro proyecto, logramos recaudar 35 750 € para poder avanzar en el estudio genético molecular y de patogenicidad de mutaciones en genes mitocondriales en la infancia.
El proyecto, en cuanto al estudio realizado con un paciente de Canarias, ha presentado problemas por no expresarse la proteína codificada en TAD3C en los fibroblastos del paciente. Así, no encontramos defectos en el funcionamiento mitocondrial en los fibroblastos del niño. Tampoco pudimos cuantificar el mensajero de la proteína en fibroblastos (controles o del niño). Nuestros resultados indicaron que en este tipo celular el mensajero o no se genera, o es prácticamente indetectable. No detectamos tampoco la proteína por técnicas convencionales (WB). Pusimos a punto una técnica más compleja, en líneas celulares modelo (de las habituales en estudio de laboratorio), con la que detectamos que el gen se expresa y da lugar a una proteína que se localiza en la membrana mitocondrial interna.
Tratando de ver si formaba complejos con las proteínas ATAD3A y ATAD3B, de las que se tiene más información, encontramos que ATAD3C está en la misma zona de la membrana aunque no teníamos la seguridad de que interaccionasen. Comparamos el efecto de la sobre-expresión, mediante ingeniería genética, de la versión canónica de la proteína y de la versión con la mutación del niño. Utilizamos dos líneas modelo. Una, sencilla de manipular, y otra que puede diferenciarse a neurona, por si es en ese tejido en el que tenemos que buscar la función.
El paso más importante hasta el momento fue que demostramos que no es un pseudo-gen. Da lugar a proteína, al menos en algunos tejidos.
Por otro lado, también se estudiaron 2 pacientes en los que se encontró que padecen una enfermedad mitocondrial debida a depleción del DNA mitocondrial. Esta depleción es debida a la presencia de mutaciones en el gen FBXL4 que codifica una proteína cuya función no se ha determinado, pero cuya deficiencia causa una mitocondriopatía muy severa.
Se llevaron a cabo todos los pasos de análisis funcionales y complementación, que indicaron, tal como se preveía, que la causa de la mitocondriopatía son las mutaciones en FBXL4. Nuestros resultados indican que esta proteína tiene un papel importante en la regulación del ciclo de Krebs, siendo el defecto respiratorio un efecto secundario posiblemente causado por la depleción de metabolitos del ciclo.
Además, publicamos 3 artículos. Dos de ellos son de casos con enfermedades mitocondriales y, el tercero, es una revisión sobre como fallos del sistema de fosforilación oxidativa altera el secretoma y puede ser causa de enfermedades mitocondriales :
- “Molecular Characterization of New FBXL4 Mutations in Patients With mtDNA Depletion Syndrome” Frontiers in Genetics 10, Article 1300 (10 pages), 2020. doi: 10.3389/fgene.2019.01300. eCollection 2019. PMID: 31969900 Especialidad: Genetics and Heredity; Factor de impacto: 3.517; Cuartil: 56/174 (Q2)
- “Mitochondrial DNA Pathogenic Mutations in Multiple Symmetric Lipomatosis” Clinical Genetics 97, 731-735, 2020 doi: 10.1111/cge.13701. PMID: 31912494 Especialidad: Genetics and Heredity; Factor de impacto: 4,104; Cuartil: 1 (39/117)
- “Oxidative phosphorylation dysfunction modifies the cell secretome”. International Journal of Molecular Science 21, 3374 (16 pages), 2020 doi: 10.3390/ijms21093374. Review. PMID: 32397676 Especialidad:Biochemistry and Molecular Biology; Factor de impacto: 4,183; Cuartil: 2 (78/299)
¡Gracias por tu participación!
Julio Montoya Villarroya
Universidad de Zaragoza
¿Cuál es nuestro objetivo? Las enfermedades genéticas mitocondriales son un grupo de patologías, encuadradas entre las enfermedades raras, que se caracterizan por un defecto en la producción de la energía, en forma de ATP, en las mitocondrias. Esta energía es imprescindible para que se puedan llevar a cabo la mayor parte de reacciones metabólicas del organismo. Tienen como característica especial que, las proteínas que componen las mitocondrias, están codificadas en los dos sistemas genéticos de la célula, en el DNA nuclear y en el DNA mitocondrial. Esto implica diferente modo de herencia (autosómico recesiva, dominante o ligadas a cromosoma X, para los genes codificados en el núcleo, y materna para los que lo están en el genoma mitocondrial). Las enfermedades genéticas mitocondriales son altamente incapacitantes y suelen causar la muerte antes de los 20 años. Su diagnóstico temprano y tratamiento paliativo son indispensables El objetivo de nuestro grupo es determinar la función de un gen, completamente desconocido, que ha sido asociado a una enfermedad rara mitocondrial de un niño de 5 años. Esto hará que se pueda determinar la causa de la enfermedad y facilitará un adecuado consejo genético a los padres y familiares, y constituirá la primera piedra hacia una posible terapia.
Equipo El equipo actual de la Univesidad de Zaragoza (miembro del CIBER de Enfermedades Raras y asociado al Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud) lleva trabajando 40 años en el campo de la Biogénesis y Patología Mitocondrial. El Prof. Julio Montoya trabajó en el California Institute of Technology donde realizó el análisis estructural detallado de los RNAs mitocondriales humanos, definió los lugares de iniciación de la transcripción y desarrolló un modelo de expresión del mtDNA humano (Nature, 287,79-82,1980; Nature 290,465-470,1981; Nature 290,470-474,1981; Cell 34,151-159,1983). Posteriormente, fundó un grupo en la Universidad de Zaragoza donde prosiguió con el análisis de la expresión del mtDNA en órganos diferenciados de mamíferos. El grupo obtuvo las primeras evidencias experimentales indicativas de la existencia de mecanismos autónomos de regulación en la expresión del mtDNA. En particular los descubrimientos mas notables son la demostración de que las hormonas tiroideas regulan la expresión del mtDNA y que esta acción la ejercen de forma directa sobre las mitocondrias sin mediación del núcleo (Mol.Cell.Biol. 19,657-670,1999). Posteriormente, demostró la regulación de la transcripción del mtDNA por fosforilación del factor de terminación de la transcripción mTERF (Nucleic Acids Res. 32,2059-2068,2004). A partir del momento en que se asoció, por primera vez, una mutación en el mtDNA con enfermedades humanas, decidió orientar sus investigaciones al medio sanitario y estableció un Servicio de Diagnóstico que pudiera ayudar a los clínicos que tan necesitados estaban en ese momento de un análisis genético. Así, desde que comenzamos, se han analizado mas de 3.200 muestras entre pacientes y familiares relacionados por vía materna procedentes de hospitales de todo el ámbito nacional, de algún país europeo, de Venezuela, Brasil, Perú, Cuba y Marruecos. Este servicio cuenta con un reconocido prestigio y cada vez son mas los centros que envían sus muestras a analizar. Desde 2006 el grupo forma parte del CIBER de Enfermedades Raras (CB06/070043). Asimismo, y desde el año 2002, el grupo que dirijo sobre “Biogénesis y Patología Mitocondrial” ha adquirido la calificación de Grupo Consolidado por la Comunidad Autónoma de Aragón. Desde 2015 forma parte del Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón. La participación en estas estructuras en Red proporciona una constante colaboración con otros grupos nacionales. Asimismo, presenta colaboraciones internacionales con grupos pertenecientes al proyecto de movilidad europea en el que participa.
Dónde estamos
Universidad de Zaragoza. Departamento de Bioquímica, Biología Molecular y Celular. Grupo de Biogénesis y Patología Mitocondrial
C/Pintor Murillo, 15
28100 Alcobendas (Madrid) - España
T.+(00 34) 91 425 09 09
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