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precipita

Ayúdanos a hacer frente al Síndrome de Rett

Judith Armstrong (Hospital Sant Joan de Déu)

El síndrome de Rett es una enfermedad neurológica de origen genético que afecta a una de cada 12000 niñas. Es la segunda causa de retraso mental profundo en mujeres, después del S. de Down. El descubrimiento del gen causante de la enfermedad y recientemente, la posibilidad de realizar terapia génica en ratones hace de vital importancia conocer la mutación en cada paciente. Hay un 20% de pacientes con s. de Rett que no se les detecta ninguna mutación, posiblemente porque hay más genes implicados.

Mínimo10.000 €
11.160 €
Conseguidos
15.200 €
Óptimo

11.160 € conseguidos

¡Gracias a todos!

  • El proyecto

    Fecha en Precipita: 21/01/2015 - 21/04/2015

    Centro de Investigación: Fundación Sant Joan de Déu

    Grupo de Investigación: Enfermedades neurológicas minoritarias de base genética en el ámbito pediátrico

    Investigador principal: Judith Armstrong

    Objetivo: Nuestro primer objetivo es detectar nuevos genes causantes del síndrome de Rett en aquellas pacientes en los que el análisis de los genes MECP2, CDKL5 y FOXG1  han dado resultado negativo, ya que, creemos poder encontrar un gen nuevo que esté mutado en estas pacientes.

    Por otra parte, también queremos descartar mutaciones en genes conocidos que puedan tener una clínica solapada con el síndrome de Rett y que por tanto haya podido producir un diagnóstico erróneo de esta enfermedad (Rett-like).  Si detectamos genes Rett-like, podremos ampliar el diseño del panel génico dirigido a este tipo de pacientes, incluyendo los genes en los que se ha encontrado mutaciones en pacientes con una clínica Rett. De esta manera, descartaríamos todos los genes Rett-like como causantes de la patología de las pacientes y se podría centrar en la búsqueda de genes nuevos.

  • ¿Qué has precipitado con tu ayuda?

    La financiación inicialmente se solicitó para poder estudiar a 4 pacientes con síndrome de Rett, iniciando el proceso por el estudio de aCGH (array de genoma comparado, para detectar variaciones en el número de copia) y si no se detectaba ningún reordenamiento, se seguiría mediante secuenciación del exoma completo (WES-Whole Exome Sequencing). Pero finalmente las donaciones recibidas nos han permitido estudiar la presencia de grandes reordenamientos génicos en 12 pacientes con sospecha clínica de síndrome de Rett y además estudiar 3 pacientes mediante WES-Whole Exome Sequencing. Para esta secuenciación, se estudia la paciente con síndrome de Rett junto con su padre y su madre, de esta forma podremos detectar la mutación  que está presente en la paciente y no en sus progenitores.

    El proyecto Precipita ha formado parte de un proyecto mayor, que se ha podido financiar en parte por otras iniciativas públicas (Call-CNAG) y privadas (Associació Catalana de Síndrome de Rett), que han permitido publicar un estudio inicial con los primeros resultados WES en pacientes Rett (Lucariello et al. 2016). Este año, hemos publicado los resultados en una revista científica, Vidal et al. 2017: The utility of Next Generation Sequencing for molecular diagnostics in Rett syndrome. Sci Rep. 2017 Sep 25;7(1):12288. doi: 10.1038/s41598-017-11620-3. PubMed PMID: 28947817; PubMed Central PMCID: PMC5613000.

  • Y ahora, ¿qué?

    El paso siguiente es seguir investigando y, con la experiencia adquirida estos últimos años con la utilización de nuevas tecnología, ampliar el estudio a Genoma completo. Esta nueva aproximación es mucho más profunda a nivel de genoma, que nos permite detectar cambios puntuales y número de copias (WGS, Whole Genome Sequencing), pero su análisis es mucho más complicado y su validación funcional mucho más compleja. Por otro lado, el resultado es muy prometedor, y pueden beneficiarse de una medicina personalizada, y poder optar a tratamientos farmacológicos específicos para gen o tipo de mutación, tal y como describimos en el artículo Soto et al. 2017 (Rett-like Severe Encephalopathy Caused by a De Novo GRIN2B Mutation Is Attenuated by D-serine Dietary Supplement. Biol Psychiatry. 2017 Jun 16. pii: S0006-3223(17)31671-2. doi: 10.1016/j.biopsych.2017.05.028. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 28734458). En este artículo hemos validado a nivel funcional una variante patológica detectada por WES y publicada por Lucariello et al. 2016 (primer estudio publicado con los resultados de la investigación financiada en parte por Precipita). El estudio funcional nos ha permitido saber cómo funciona el alelo mutado y como repararlo, en este caso, utilizando un fármaco apto para esta variante en concreto.

    Es imprescindible la validación funcional de las variantes nuevas detectadas por secuenciación masiva, no solo para valorar su patogenicidad, sino para determinar su posible tratamiento según la función del gen mutado. Es un campo en expansión y que permitirá abordar el tratamiento personalizado de los pacientes con hallazgos genéticos. 

  • ¿A quién beneficia este proyecto?

    Las pacientes y sus familiares serán los beneficiarios. Desde agosto 2013 se están ensayando terapias génicas en ratones para reparar la función de genes mutados en Rett. Si se desconoce la mutación de la paciente, difícilmente podrá repararse. 

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