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precipita

Avanzar en la Investigación del Síndrome de Wolf-Hirschhorn

César Cobaleda Hernández (CBMSO Fundación Severo Ochoa)

El Síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) o 4p- es una enfermedad rara que afecta a 1 de cada 50.000 nacidos y causa numerosos problemas: alteraciones del desarrollo y crecimiento, convulsiones, discapacidad intelectual, infecciones... Los afectados carecen de varios genes en el cromosoma 4. No se conoce aún la contribución de cada uno de los genes pero se sabe que uno de los más importantes es WHSC1. Nuestro objetivo es profundizar en el entendimiento de los mecanismos moleculares de esta enfermedad

Mínimo6.000 €
6.975 €
Conseguidos
25.000 €
Óptimo

6.975 € conseguidos

¡Gracias a todos!

  • El proyecto

    Fecha en Precipita: 3/11/2015 – 01/02/2016

    Centro de Investigación: Centro de Biología Molecular Severo Ochoa

    Grupo de Investigación: Plasticidad Celular en Desarrollo y Cáncer

    Investigador principal: César Cobaleda Hernández

    Objetivo: El Síndrome de Wolf-Hirschhorn (SWH) es una patología que se encuadra dentro del grupo de las enfermedades raras. Se trata de una enfermedad congénita que se produce como consecuencia de la pérdida de un fragmento del cromosoma 4. Esto hace que los numerosos genes que se localizan en esa zona sólo se encuentren en una copia (en lugar de las dos que sería lo normal) en las células de cada paciente, y este desequilibrio causa las características del WHS, que afectan a la práctica totalidad de los órganos del cuerpo. Los efectos  son especialmente graves en el sistema nervioso (convulsiones, discapacidad intelectual), en el muscular (falta de tono), en el digestivo (retraso en el crecimiento) o en el sistema inmune (susceptibilidad a infecciones).

    Nuestro objetivo es profundizar en el entendimiento de los mecanismos moleculares de esta enfermedad usando muestras de pacientes y modelos de ratones modificados genéticamente en WHSC1.

    Queremos entender dos aspectos fundamentales en la evolución y pronóstico de la enfermedad, y en la calidad de vida de los pacientes:

    - ¿Cuál es el papel del gen WHSC1 en la susceptibilidad a infecciones que presentan los pacientes?

    - WHSC1 está implicado en otras enfermedades, como leucemia y mieloma: ¿Tienen los pacientes con WHS una mayor probabilidad de desarrollar tumores?

    Estamos estudiando el exoma de pacientes con WHS, para determinar si acumulan daño en el ADN debido a la pérdida parcial de WHSC1, lo que podría hacer que fuesen más susceptibles a desarrollar tumores.

    Hemos caracterizado el desarrollo hematopoyético (producción de células sanguíneas) y la función inmune en ratones knockout  (ratones modificados por ingeniería genética) para Whsc1, y disponemos así de un modelo que recapitula las características de la inmunodeficiencia de los pacientes. De esta manera, esperamos poder identificar los mecanismos moleculares de las alteraciones inmunes y de otros tipos descritas en los pacientes. Esto permitiría mejorar la calidad de la asistencia médica a los pacientes de WHS y conocer su susceptibilidad al daño genético.

  • ¿Qué has precipitado con tu ayuda?

    Gracias a Precipita hemos podido analizar con mayor profundidad las células de los modelos animales y de los genomas humanos. Los resultados obtenidos hasta ahora del estudio de los animales knockout para el gen Whsc1 indican que este gen desempeña un importante papel en la especificación, compromiso y desarrollo de los linfocitos B, participando en diferentes procesos moleculares en los distintos estadios de diferenciación linfoide, y condicionando en gran medida la capacidad de los linfocitos B para la generación de anticuerpos.

    Además, las células madre hematopoyéticas (célula inmadura que se puede transformar en todos los tipos de células sanguíneas, como glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas) necesitan Whsc1 para mantener su eficiencia en la reconstitución del sistema sanguíneo.

    El hecho de que otros tipos celulares como los fibroblastos también presentan alteraciones en ausencia de Whsc1 indica que este gen juega un papel esencial en numerosas funciones biológicas y es responsable en gran medida (aunque no único) de muchas de las alteraciones fisiológicas, morfológicas y funcionales presentes en los pacientes con Síndrome de Wolf-Hirschhorn.

    Disponemos por tanto de un modelo animal que recapitula las características moleculares y celulares de la inmunodeficiencia de los pacientes de SWH, lo cual nos proporciona una utilísima herramienta para seguir profundizando en el conocimiento de ésta y otras patologías relacionadas con WHSC1 en humanos.

    Los resultados del estudio de los genes de pacientes con WHS nos permiten sugerir (aún de manera preliminar), que parece que no se producen nuevas mutaciones en los mismos con la edad.

    Los resultados de este trabajo se han publicado en la prestigiosa revista Cell Reports, en la que describimos cómo la disminución de actividad del gen WHSC1 es la causa principal de la inmunodeficiencia en los pacientes con Síndrome de Wolf-Hirschhorn (4p-): http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(17)30598-3

  • Y ahora, ¿qué?

    Ahora queremos seguir profundizando en los mecanismos moleculares de actuación de los genes implicados en la enfermedad y buscar maneras de revertir o moderar algunos de los efectos que la pérdida de información cromosómica causa en los pacientes.

  • ¿A quién beneficia este proyecto?

    Fundamentalmente, beneficiará a los pacientes con WHS, pues los resultados del proyecto nos permitirán entender las bases de sus deficiencias inmunes y quizá abrir una puerta para su tratamiento. Además, saber si los pacientes tienen una mayor susceptibilidad al daño genético (mutaciones) y, por tanto, a sufrir algún tipo de tumor, sería de gran importancia.

    Por otro lado, los genes y mecanismos moleculares que estamos estudiando también están directamente implicados en otras enfermedades, como el mieloma y las leucemias linfoblásticas agudas infantiles, con lo que los conocimientos obtenidos también podrán tener repercusiones para los afectados por estas enfermedades.

    El estudio de los fundamentos de las enfermedades raras no sólo ayudará, algún día, a lograr una mejora de la calidad de vida de los afectados, sino que permitirá un mayor entendimiento del funcionamiento del organismo y de su desarrollo, que sin duda podrán ser extrapolados a otras patologías y otros enfermos, como ha ocurrido incontables veces en la historia de la medicina.

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